股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head, ONFH)是由于各種原因引起股骨頭血液循環(huán)紊亂，繼而骨細(xì)胞死亡，股骨頭塌陷、骨壞死等為最終結(jié)果的髖關(guān)節(jié)功能減退的一種骨科常見疾病。ONFH的病因主要包括創(chuàng)傷、過量飲用含乙醇飲品、大量服用激素等。而過量飲酒早已成為全球共同關(guān)注的健康問題之一，甘龍飛等[1]對(duì)2009—2018年間黔南地區(qū)居民的8 697例ONFH患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示酒精型占4 964例，為57.08%。日本在對(duì)全國(guó)股骨頭壞死調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[2],經(jīng)常飲酒者約占31%。周占國(guó)等[3]調(diào)查研究中國(guó)股骨頭壞死數(shù)據(jù)庫ONFH患者1290例，其中酒精性為692例(53.64%),多數(shù)飲酒時(shí)間>5年，每周飲酒次數(shù)>5次。根據(jù)2014—2017年就診于西安交大附屬醫(yī)院的306例酒精性股骨頭壞死患者，發(fā)現(xiàn)以男性體力勞動(dòng)患者居多，且每周飲酒量>400 mL[4]。唐濤等[5]收集成都地區(qū)544例股骨頭壞死患者，結(jié)果示男性居多，為392例，病因?yàn)榫凭�的約占52.39%。因此有長(zhǎng)期飲酒史的男性人群應(yīng)高度警惕ONFH的發(fā)生。同時(shí)由于國(guó)內(nèi)部分患者依從性較差，而且酒精會(huì)使人體對(duì)于疼痛的敏感度降低，高飲酒量患者就醫(yī)時(shí)間較晚而延誤了疾病最佳治療時(shí)間，使該疾病防治形勢(shì)變的更加嚴(yán)峻。

　　酒精致股骨頭壞死在臨床上的報(bào)道逐年增多，而本病常隱匿發(fā)展且致畸率高，若不及時(shí)診斷和治療會(huì)給患者及其周圍人帶來物質(zhì)和精神上的雙重負(fù)擔(dān)，因此論述其發(fā)病原理、治療進(jìn)展具有特殊意義。近些年來，中醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分別對(duì)該病進(jìn)行理論與臨床研討，本文將從中西醫(yī)兩個(gè)角度及未來藥物治療前景進(jìn)行綜述，為引起人們的重視，積極預(yù)防股骨頭壞死的發(fā)生，并且為臨床提供有價(jià)值的參考。

　　1、 中醫(yī)對(duì)病因、病機(jī)、證型的認(rèn)識(shí)

　　1.1、 病因、病機(jī)的認(rèn)識(shí)

　　股骨頭壞死在中醫(yī)著作中并未有確切名稱，大部分基于其癥狀和特點(diǎn)，可將該病歸類為“骨痹”“骨蝕”等范疇。該病與肝腎不充、勞損、嗜酒、風(fēng)寒兼夾濕邪有關(guān)，正如《醫(yī)宗金鑒》言：“胯骨即髖骨也，若素受風(fēng)寒濕氣……足不能直行”。肝者，主筋而司運(yùn)動(dòng)，脾為氣血生化之源，腎者，藏精又與骨髓的生成密切相關(guān)，腎虛是根本也是該病終末階段影響的臟腑，而脾虛是疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。酒精會(huì)對(duì)機(jī)體的氣血產(chǎn)生影響，《景岳全書·腫脹》提及曰：“酒入中焦……故直走血分”。《脾胃論》云：“脾病則下流乘腎……足不能履地。”張曉峰教授認(rèn)為對(duì)于股骨頭壞死的病因，無論是“內(nèi)結(jié)之血”形成的瘀滯，還是瘀血之后產(chǎn)生的痰濁，“瘀”都是其發(fā)病的基礎(chǔ)[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體內(nèi)在的五臟六腑、外在的形體、和體表的孔竅構(gòu)成一個(gè)有機(jī)的整體。脾布運(yùn)水液，水液散則氣行，氣運(yùn)則血液得通，而過量飲酒則脾虛，最后血不得行而致瘀血，最終產(chǎn)生骨痿。本病可因患者先天不足或后天勞其筋骨、損耗陰液而致腎虧，復(fù)由長(zhǎng)期飲酒而發(fā)。《素問·上古天真論》云：“今時(shí)之人不然也，以酒為漿……故半百而衰也”,其中的衰就包括現(xiàn)在的股骨頭疾病，導(dǎo)致不能正常行走，運(yùn)動(dòng)功能受限。水液在人體內(nèi)需要脾運(yùn)之，肺通調(diào)之，腎主之，過量飲酒易致脾氣虛而失于運(yùn)化之功，繼而導(dǎo)致濕蘊(yùn)痰聚，日久化熱，痰熱相搏，則氣滯而血不得行，筋骨失去營(yíng)養(yǎng)而致病。飲酒過度亦可傷及肝臟，肝失疏泄和肝對(duì)血液的儲(chǔ)存功能減弱化，胯骨中筋脈的血液不足而失養(yǎng)，導(dǎo)致髖骨痿弱。綜上過量飲酒致病的病機(jī)變化可大致概括為：過量飲酒會(huì)使脾氣虛弱、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血阻滯、腎虛精虧，最終產(chǎn)生骨壞死。由本病的主要病機(jī)可以推出患者自身體質(zhì)的傾向性，臨床研究發(fā)現(xiàn)酒精致股骨頭壞死的患者以痰濕體質(zhì)為主，柳海平等[7]將50名患者進(jìn)行體質(zhì)學(xué)探究，最后發(fā)現(xiàn)痰濕質(zhì)占48.4%,平和質(zhì)占18.7%,陽虛質(zhì)占10.9%,濕熱質(zhì)占9.4%。

　　1.2、 對(duì)證型的認(rèn)識(shí)

　　張小磊[8]通過對(duì)82例酒精致股骨頭壞死患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果將證型歸為痰瘀型、肝腎虛損型、經(jīng)脈阻滯型。王振濤[9]將402名病人進(jìn)行分析，顯示痰瘀型109名，血瘀型219名，肝腎不足型為74名，且以肝腎不足型病程最長(zhǎng)。因此以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、補(bǔ)氣導(dǎo)滯、行濕祛痰為治則指導(dǎo)治療是基本法則。

　　2 、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制

　　2.1、 脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說

　　存在于肝臟的脂肪酶(HL)可將脂肪分解，從而確保脂質(zhì)在體內(nèi)代謝正常進(jìn)行。酒精在細(xì)胞內(nèi)代謝的過程中，在乙醇脫氫酶的作用下產(chǎn)生中間產(chǎn)物乙醛，損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致HL合成減少，脂肪分解能力下降，引起血脂升高。血液中脂肪過多，血液流動(dòng)緩慢，繼而骨髓腔內(nèi)微血管發(fā)生阻塞而血供不足，最后發(fā)生骨壞死。楊健等[10]選取164例酒精性股骨頭壞死患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)均高于健康體檢人員，血清高密度脂蛋白(HDL)水平低于對(duì)照組。齊振熙等[11]將實(shí)驗(yàn)組的大鼠給予白酒，而對(duì)照組灌胃生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清TC、TG、LDL顯著高于對(duì)照組。張穎[12]等回顧性篩選2012年3月—2015年10月洛陽正骨醫(yī)院收治的酒精性股骨頭患者140名，與140名健康人作為對(duì)照進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，比較總膽固醇、甘油三酯等血液生化指標(biāo)，結(jié)果患者組指標(biāo)均高于健康人。由此對(duì)于酗酒的人群，可以對(duì)其血生化情況進(jìn)行檢查，作為篩查酒精性股骨頭壞死高風(fēng)險(xiǎn)人群的手段。

　　2.2 、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞學(xué)說

　　骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是存在于骨髓內(nèi)一類干細(xì)胞，具有強(qiáng)大增殖及分化能力，可以轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等[13]。SUH[14]發(fā)現(xiàn)酒精可以將動(dòng)物和人的干細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)是一種依靠配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，它可以轉(zhuǎn)化成脂肪細(xì)胞，共有三種分型：PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ,其中PPAR-γ存在脂肪細(xì)胞中并且可以進(jìn)行表達(dá)。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，BMSCs經(jīng)酒精處理之后，PPAR mRNA基因的數(shù)量顯著增高，從而使干細(xì)胞分化成為脂肪細(xì)胞[15]。

　　2.3、 骨內(nèi)壓增高學(xué)說

　　過量飲酒可使存在于股骨頭內(nèi)的脂肪細(xì)胞體積增大，數(shù)量增多而逐漸壓迫周圍骨組織，使腔內(nèi)壓力變大，髓內(nèi)的血竇、動(dòng)脈血管受壓，導(dǎo)致靜脈回流受阻，代謝產(chǎn)物積累，進(jìn)而骨細(xì)胞缺血、缺氧而凋亡[16]。

　　2.4、 局部血管內(nèi)凝血學(xué)說

　　長(zhǎng)期飲酒可使血液黏稠度增加、紅細(xì)胞變形能力下降等血液流變學(xué)改變，血液呈現(xiàn)出凝滯狀態(tài)，股骨頭內(nèi)血流緩慢[17],而中性脂肪又可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，膠原暴露而激活機(jī)體凝血。

　　2.5、 氧自由基代謝學(xué)說

　　研究表明[18]酒精在細(xì)胞內(nèi)存在氧自由基(OFR)代謝異常的狀況。氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)是具有抵御OFR損傷與破壞的一種重要酶，是人體抵御ORF的首要防線。乙醇在代謝過程中產(chǎn)生毒性作用使OFR增多而SOD含量下降，使得過氧脂質(zhì)增多，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞從而激活凝血，發(fā)生酒精性骨壞死[19,20,21]。

　　3 、治療現(xiàn)況

　　3.1、 單純中醫(yī)治療

　　3.1.1、 中藥內(nèi)服

　　寧兵等[28]以苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合四妙散為基礎(chǔ)方做治療組，治療早中期痰濕型患者，根據(jù)癥狀表現(xiàn)不同，骨髓水腫甚者加丹參、土鱉蟲，疼痛重者加當(dāng)歸、元胡，氣虛重者加黃芪、淫羊藿，結(jié)果為關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)度、步履改善明顯，治療組有效率為93.33%,高于對(duì)照組的76.67%,并且有助于減緩壞死的進(jìn)展，這說明健脾祛濕方劑針對(duì)脾弱而蘊(yùn)濕生痰的病因病機(jī)可以改善臨床表現(xiàn)。劉昱等[29]以活骨通絡(luò)湯(仙靈脾、蒼術(shù)、木香、桃仁、木瓜、丹參等)治療早中期酒精性股骨頭壞死，6個(gè)月后顯示治療組療效優(yōu)于仙靈骨葆組，并且能夠改善骨密度、促進(jìn)骨小梁生長(zhǎng)等。毛碧峰等[30]使用蒼白二陳湯(蒼術(shù)、白芥子、仙靈脾、鹿銜草、肉蓯蓉、露蜂房等)為治療組治療痰濕蘊(yùn)結(jié)型ONFH,3個(gè)月后結(jié)果顯示，與仙靈骨葆膠囊對(duì)照組比較，在髖關(guān)節(jié)功能、疼痛程度和生存質(zhì)量方面有顯著優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。以上方劑都針對(duì)該病的主要病因瘀與痰濕。

　　3.1.2、 中藥灌注療法

　　中藥灌注療法指在對(duì)股骨頭壞死辨證論治的基礎(chǔ)上，將注射針劑與傳統(tǒng)中藥相結(jié)合進(jìn)行患髖局部經(jīng)皮髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。導(dǎo)師張曉峰教授認(rèn)為[6],腔內(nèi)灌注有利于藥物直達(dá)病灶直接發(fā)揮作用，既保證了符合髖關(guān)節(jié)生理解剖特點(diǎn)，又能靶向明確，而進(jìn)行定期注射可以使藥物長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，符合股骨頭壞死的病程特點(diǎn)。該法治療更高效、直接，并且在臨床上取得較好的效果[31,32]。在電鏡觀察下，實(shí)驗(yàn)組(中藥髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射活骨注射液)在股骨頭壞死修復(fù)中，較模型組(冠心寧注射液)與對(duì)照組(生理鹽水灌胃)明顯快且完整，實(shí)驗(yàn)組顯示股骨頭塌陷程度相對(duì)較輕，壞死骨修復(fù)時(shí)新生的纖維出現(xiàn)早等[33]。

　　3.1.3、 推拿聯(lián)合中藥

　　朱蜀云等[34]運(yùn)用自創(chuàng)的動(dòng)靜結(jié)合推拿法聯(lián)合護(hù)骨膠囊(制首烏、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、當(dāng)歸、巴戟天等),及中藥藥袋外敷治療24周后，疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)、行走及生活能力等方面均有較好的改善，Harris評(píng)分變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　3.2 、單純西醫(yī)治療

　　3.2.1、 保守治療

　　首先，患肢避免負(fù)重;應(yīng)用降脂藥治療酒精引起的脂肪代謝紊亂[35];高壓氧治療是通過提升病人血液中的氧氣含量，增強(qiáng)骨壞死區(qū)域的新陳代謝，從而修復(fù)壞死骨的一種方法。劉紅梅等[36]使用高壓氧輔助治療70例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該法可顯著減輕髖部疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。

　　3.2.2 、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)

　　王義生等[37]采用此法治療晚期酒精性股骨頭壞死，其中59例(95%)患者術(shù)后第1天即可行下肢功能鍛煉，47例(75%)患者可以坐起并離開床進(jìn)行站立。在髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的第2天有37例(60%)患者可持拐活動(dòng)，Harris評(píng)分由44分升至91分，股骨偏心距由31～49 mm增加到35～53 mm。

　　3.2.3 、介入治療

　　介入治療是指借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)設(shè)備，把存在溶解血栓等作用的中藥提取物或西藥注入股骨內(nèi)，進(jìn)而達(dá)到提高股骨頭周圍血循環(huán)的血流量，給骨組織提供營(yíng)養(yǎng)的一種治療方法。介入治療大多可以改善癥狀、延緩病程進(jìn)度、推遲人工髖關(guān)節(jié)再換年齡。劉建軍等[38]對(duì)全部病例采用Seldinger技術(shù)，選用尿激酶、罌粟堿等藥物介入治療23例病患，結(jié)果顯示18例患者髖部疼痛消失，X線及CT檢查示股骨頭內(nèi)的細(xì)胞壞死區(qū)均有一定的骨質(zhì)修復(fù)。

　　4 、中西醫(yī)結(jié)合治療

　　熊智超等[39]以調(diào)身通痹湯(黨參、黃芪、丹參、全當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、雞血藤、川牛膝等)聯(lián)合體外沖擊波為實(shí)驗(yàn)組，阿托伐他丁與阿侖膦酸鈉為對(duì)照組，治療早中期酒精性股骨頭壞死，24周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組能改善髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，延緩股骨頭塌陷。魏偉等[40]將腎虛血瘀型患者，以活血益腎湯(川芎、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、獨(dú)活等)為主方聯(lián)合阿侖膦酸鈉進(jìn)行治療，12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能改善患者血脂和血液流變學(xué)，HDL水平高于單一西藥治療。孫海忠等[41]將作用于脾腎的內(nèi)服中藥復(fù)方(牛膝、白芍、淫羊藿、女貞子等),結(jié)合自制藥外敷，并予以沖擊波治療24周后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法可有效改善老年患者骨壞死癥狀，骨鈣素明顯高于單一體外沖擊波的物理療法，由此證明中西醫(yī)聯(lián)合用藥能更好改善酒精性股骨頭壞死癥狀。苗林等[42]選取中早期住院患者(120例),運(yùn)用自擬中藥(黨參、赤芍、生白術(shù)、桂枝、茯苓、姜半夏等)配合髓芯減壓術(shù)、自體骨髓移植術(shù)進(jìn)行聯(lián)合治療，6個(gè)月后結(jié)果顯示治療組Harris總分、疼痛程度、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍得分值高于單純西醫(yī)療法組，由此可以證明中西醫(yī)結(jié)合比單純西醫(yī)治療手段更能改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

　　5 、治療ONFH的實(shí)驗(yàn)研究

　　股骨頭壞死疾病兇險(xiǎn)，晚期預(yù)后差，因此尋找新的藥物來治療或改善其癥狀十分必要。麝香酮[43]具有血管擴(kuò)張和血管生成作用，可降低骨內(nèi)壓、減少股骨頭血管的壞死，在該動(dòng)物研究中，發(fā)現(xiàn)麝香酮能夠在體外促進(jìn)BMSCs成骨分化，并且補(bǔ)充麝香酮可逆轉(zhuǎn)酒精對(duì)成骨的抑制作用。在體內(nèi)研究中，通過組織學(xué)、放射學(xué)觀察，麝香酮降低了酒精誘導(dǎo)的大鼠模型中ONFH的發(fā)生率。蛇床子素[44]可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)乙醇對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的抑制作用，并且對(duì)抗乙醇對(duì)BMSCs增殖和成骨分化的抑制并且實(shí)現(xiàn)促進(jìn)骨形成、驅(qū)動(dòng)血管形成和延緩脂肪形成來挽救乙醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死，因此蛇床子素可能成為一種潛在的治療股骨頭壞死的藥物治療方法。甜菜堿[45]對(duì)乙醇誘導(dǎo)的BMSCs成骨和礦化具有保護(hù)作用，因此是體內(nèi)酒精誘導(dǎo)ONFH的一種潛在藥物治療方法。研究證明[46]新型Akt激活劑SC-79通過挽救Akt活化并且阻斷乙醇對(duì)體內(nèi)外成骨的抑制，可以作為預(yù)防酒精誘導(dǎo)的ONFH發(fā)展的潛在治療方法。王國(guó)賓等[47]使用活絡(luò)骨康丸灌胃兔模型為A組(實(shí)驗(yàn)組),使用酒精處理兔模型后常規(guī)喂養(yǎng)為B組，結(jié)果顯示A組三項(xiàng)指標(biāo)(TC、LDL、TG)均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),活絡(luò)骨康丸可促進(jìn)兔股骨頭骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，抑制其成脂化，防止骨質(zhì)破壞吸收，延緩病程，可用于其治療早期骨壞死。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明中藥單體及復(fù)方對(duì)酒精引起的骨壞死在小鼠模型上均有一定療效，或是具有潛在治療效果，可將其制作成中草藥制劑，并推廣至臨床，提供新的治療方法[48]。

　　6 、結(jié)語

　　酒精可以獨(dú)立或相互影響干細(xì)胞、維生素D、脂肪細(xì)胞等導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生，然而其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前研究仍存在不足，如研究樣本少，質(zhì)量參差不齊，缺乏治療股骨頭壞死的標(biāo)準(zhǔn)方案，今后應(yīng)展開大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照等臨床研究，并加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究，深層次挖掘和探究為本病提供理論基礎(chǔ)與方向。

　　多例臨床觀察顯示中醫(yī)藥治療股骨頭壞死可以改善早中晚期的疼痛和功能，從而減輕患者的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)在于：①全身觀念治療;②亞臨床期與股骨頭塌陷前的個(gè)體化治療，療效肯定、價(jià)格合適，患者更易接受。多數(shù)中醫(yī)師重視辨證論治，但目前辨證分型尚不統(tǒng)一，治療大多以自擬方、經(jīng)驗(yàn)方為主，,今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)本病辨證規(guī)律的研究與探討，以期將證型、機(jī)理、方藥規(guī)范化，為ONFH的防治提供新思路、新方法。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1]甘龍飛,陸耀宇,盧鈺龍,等2009-2018年黔南地區(qū)居民股骨頭壞死流行病學(xué)特征分析[J]現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2020.47(10):1746-1749.

　　[2] FUKUSHIMA W,FUJIOKA M,KUBO T,et al.Nationwide epidemiologic survey of idiopathic osteonecrosis of the femoral head[J].Clinical Orthopaedics and Related Research,2010,468(10):2715-2724.

　　[3]周占國(guó),郭浩山,關(guān)濤,等股骨頭壞死病因的相關(guān)因素分析[J]中醫(yī)正骨, 2020,32():7-10.

　　《酒精致股骨頭壞死的中西醫(yī)研究進(jìn)展》來源：《中醫(yī)藥學(xué)報(bào)》，作者：高宇鶴,張曉峰,徐西林