摘要：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年癡呆中最常見的類型，并以記憶和其他高級認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為特征的神經(jīng)退行性疾病。近年來，研究提出AD時(shí)一種失連接綜合癥，即AD患者不僅在局部腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，在腦區(qū)之間的功能連接也存在異常。本文主要回顧近年來基于種子點(diǎn)功能連接研究在MCI和AD中的進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)不僅為了解其病理生理學(xué)機(jī)制提供了新的視角，也為疾病的早期診斷尋找到敏感的影像學(xué)標(biāo)記。

　　關(guān)鍵詞: 期刊論文發(fā)表,阿爾茨海默病,輕度認(rèn)知障礙,功能連接,功能磁共振成像

　　Disrupted resting-state functional connectivity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease

　　Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is the most frequent type of dementia, including an estimated 60%-80% of all dementia cases. It can be clinically characterized by impairments of memory and other high cognitive functions. Previous studies suggested that these impairments are not only associated with disrupted of brain regions structure and function but with abnormal functional connections among brain regions, leading to a disconnection notion in AD. In this review, we summarize the recent progress of seed-based functional connectivity studies in AD and mild cognitive impairment (MCI，the prodromal stage of AD). These studies open a new window into our understanding of the pathophysiological mechanisms of AD and consider the potential to uncover imaging biomarkers for the clinical diagnosis of this disease.

　　Keywords:Alzheimer’sdisease;mildcognitive impairment;functional connectivity;functional magnetic resonance imaging

　　阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，是老年癡呆中最常見的類型，約占所有癡呆患者的60%-80%。臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常和社交障礙，最終喪失獨(dú)立生活的能力。2009年國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì) (ADI)報(bào)告，自2010年起，全世界將有3560萬人患有癡呆，20年后這個(gè)數(shù)字將會(huì)成倍地上升，到2030年癡呆人數(shù)估計(jì)為6570萬，到2050 年將為11540萬 (World Alzheimer Report 2010, http://www.alz.org)。而這個(gè)數(shù)字在中國，印度等發(fā)展中國家將會(huì)上升得更快。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化與老年癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)下的患者具有記憶障礙或其他的輕度認(rèn)知功能障礙，但保留日常生活功能。MCI向AD的平均年轉(zhuǎn)化率為10%-15%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常老年人的年轉(zhuǎn)化率1%-2%，而其5年內(nèi)的轉(zhuǎn)化率更是達(dá)到50%以上。因此MCI是進(jìn)展為AD的高度危險(xiǎn)因素。

　　近年來，研究者們利用神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)對阿爾茨海默病患者的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AD患者不僅在局部腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能存在異常，在腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和功能連接也存在異常，表明AD是一種腦網(wǎng)絡(luò)失連接綜合征 [1]。靜息態(tài)功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging)是通過測定腦神經(jīng)元活動(dòng)引發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)改變對腦功能活動(dòng)進(jìn)行定位的一種非常有前景的非入侵的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)。受試者在掃描儀器中不需要完成特定的任務(wù)，處于一種清醒的休息狀態(tài)，并且不能系統(tǒng)的思考問題。Biswal等[2]第一次證實(shí)了靜息態(tài)下血氧水平依賴(Blood oxygenation level dependent，BOLD)信號具有低頻波動(dòng)(low frequency fluctuations LFFs，f <0.1 Hz)的特征，并且發(fā)現(xiàn)雙側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的自發(fā)的BOLD信號具有很強(qiáng)的時(shí)間同步性。該技術(shù)在過去的十幾年已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病的研究[3]。腦功能連接是靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)常用的數(shù)據(jù)分析方法，用于度量空間上分離的腦區(qū)間的時(shí)間統(tǒng)計(jì)依賴關(guān)系。該方法包括種子點(diǎn)功能連接，獨(dú)立成分分析，全腦網(wǎng)絡(luò)分析等。而種子點(diǎn)功能連接的方法是最簡單也是使用最廣泛的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)分析方法。其研究通常的步驟是先選取實(shí)驗(yàn)?zāi)康母信d趣的特定腦區(qū)作為種子區(qū)或者參考區(qū)域，得到該區(qū)域的平均時(shí)間序列，然后用該時(shí)間序列與全腦剩余的其它體素的時(shí)間序列作相關(guān)分析。最后根據(jù)某一統(tǒng)計(jì)閾值確定具有顯著統(tǒng)計(jì)效應(yīng)的區(qū)域，這些腦區(qū)即認(rèn)為與種子區(qū)域存在功能連接。在該方法中如何選取感興趣區(qū)是一個(gè)非常關(guān)鍵的問題，不同的選擇方法可能會(huì)獲得不同的結(jié)果。本文主要追溯AD/MCI患者以內(nèi)側(cè)顳葉包括海馬和杏仁核以及后扣帶回為種子點(diǎn)的功能連接異常。因?yàn)檫@些腦區(qū)都是AD的結(jié)構(gòu)和功能研究中比較公認(rèn)的受損區(qū)域。

　　以海馬為種子點(diǎn)的研究

　　AD病理學(xué)假說認(rèn)為AD疾病的產(chǎn)生是因?yàn)榈矸鄣鞍壮练e和神經(jīng)元纖維纏結(jié)導(dǎo)致的。有研究表明神經(jīng)元纏結(jié)選擇性的損害海馬區(qū)域[4]。因此，神經(jīng)元的損傷可能導(dǎo)致海馬與其他區(qū)域的功能失連接。Wang等[5]用雙側(cè)海馬前部為種子點(diǎn)分析了AD患者的功能連接，他們發(fā)現(xiàn)AD患者右側(cè)海馬區(qū)域與內(nèi)側(cè)前額葉，腹側(cè)前扣帶，楔葉，楔前葉，后扣帶和右側(cè)顳下功能連接降低。該研究發(fā)現(xiàn)的與海馬連接降低的區(qū)域，包括內(nèi)側(cè)前額葉，腹側(cè)前扣帶和后扣帶，都是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)典區(qū)域。因此這一結(jié)果支持了AD患者是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)減低的觀點(diǎn)。AD患者降低的海馬與視覺區(qū)域的連接表明降低的海馬相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的整合。該研究也發(fā)現(xiàn)在AD患者中左側(cè)海馬區(qū)域與右外側(cè)前額葉的功能連接增加。增加的連接提示可以為一種功能連接代償?shù)臋C(jī)制。2007年，Allen等[6]做了相似的研究同樣以雙側(cè)前海馬為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)AD患者有顯著降低的功能連接，包括與額葉不存在直接的連接。但沒有發(fā)現(xiàn)海馬連接增強(qiáng)的區(qū)域。2012年，Kenny等[7]發(fā)現(xiàn)AD組左側(cè)海馬與右側(cè)腦島和頂下區(qū)域的功能連接增加，但沒有發(fā)現(xiàn)海馬連接降低的區(qū)域。這三篇AD的研究結(jié)果有一定的矛盾性，兩篇研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬有增強(qiáng)的功能連接，但是Allen卻僅僅發(fā)現(xiàn)降低的連接。這一矛盾的結(jié)果可能由于被試量的大小，被試病程的不一致性導(dǎo)致的。種子點(diǎn)的選取的不一致性也可能導(dǎo)致不一致的結(jié)果。有研究表明海馬是解剖非勻質(zhì)的結(jié)構(gòu)，可以分為不同的子區(qū)域包括海馬角，齒狀回和海馬下托復(fù)合體[8]。AD相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)不同的海馬子區(qū)域AD患者的結(jié)構(gòu)和功能損傷不一致。因此，將來的大樣本的特定的AD疾病時(shí)期的海馬功能研究需要發(fā)展，不同海馬子區(qū)域的功能連接異常模式也需要更全面的研究。2011 年，Wang等[9]同樣用雙側(cè)海馬為種子點(diǎn)研究了MCI患者的功能連接，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬與雙側(cè)顳葉，右側(cè)額葉和右側(cè)腦島的功能連接在MCI組降低。同時(shí)，與左側(cè)后扣帶，楔前葉，海馬，尾核以及右側(cè)枕葉的功能連接在MCI組增加。同一年，Bai等[10]人用海馬不同的子區(qū)域研究了MCI患者縱向數(shù)據(jù)的功能連接異常，發(fā)現(xiàn)六個(gè)縱向的海馬子區(qū)域功能連接網(wǎng)絡(luò)在MCI患者中呈現(xiàn)相似的改變模式，主要是與內(nèi)側(cè)額葉，外側(cè)顳葉，島葉，后扣帶回和小腦的功能連接異常。

　　以后扣帶回為種子點(diǎn)的研究

　　病理組織學(xué)研究，結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究一致地表明后扣帶回是AD病理生理學(xué)的核心區(qū)域 [11, 12]。2009年，Zhang等[13]用后扣帶為種子點(diǎn)發(fā)現(xiàn)AD組后扣帶回與左側(cè)海馬，右側(cè)丘腦，雙側(cè)視覺，腹內(nèi)側(cè)前額葉和楔前葉等功能連接降低，與左側(cè)額頂區(qū)域的連接增加。Kenny等[7]以后扣帶回為種子點(diǎn)卻沒有發(fā)現(xiàn)顯著地組間功能連接差異。2010年，Zhang等[14]以后扣帶回為種子點(diǎn)研究了功能連接隨著AD病程的改變，發(fā)現(xiàn)AD組后扣帶回與視覺區(qū)域，海馬，內(nèi)側(cè)前額葉和楔前葉的連接顯著降低，且這種降低強(qiáng)度隨著病程進(jìn)展增加。這一研究結(jié)果與Zhang的結(jié)果是一致的。2014年，Xia等[15]研究了AD患者后扣帶回不同子區(qū)域的功能連接，發(fā)現(xiàn)不同的子區(qū)的功能連接在AD組都有顯著地降低，且這些降低與認(rèn)知功能的下降相關(guān)。2011年，Han等[16]發(fā)現(xiàn)MCI組后扣帶回與眶額，右側(cè)額中回，右側(cè)尾核等功能連接降低，與右側(cè)額下回，左側(cè)梭狀回和中央前回的功能連接增加。Bai等[17]人研究了遺忘型MCI患者后扣帶回的功能連接，發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI患者后扣帶回與顳葉的功能連接降低但是與額葉的功能連接增加。

　　問題和未來方向

　　目前。靜息態(tài)種子點(diǎn)功能連接研究在阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙中已經(jīng)得到大量的研究。盡管如此，為了靜息態(tài)種子點(diǎn)功能連接研究在今后能夠應(yīng)用于MCI的診斷和AD的早期識(shí)別以及治療監(jiān)測中，被試的樣本量仍需要擴(kuò)大，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法學(xué)上還存在諸多問題有待研究。

　　1. 已有的研究仍然用的小樣本量，隨著現(xiàn)在磁共振成像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，我們需要采用大樣本量且均質(zhì)的AD數(shù)據(jù)。這樣能增加結(jié)果的可信度。

　　2. 由于AD臨床起因依舊不是很清楚并且AD的病情呈現(xiàn)出進(jìn)行性加重，目前仍無法根治且治療效果也不是很好，所以尋找出AD早期改變的生物學(xué)標(biāo)記是進(jìn)行早期診斷和及時(shí)干預(yù)的關(guān)鍵舉措，除了將AD的研究提前到MCI期以外，對AD風(fēng)險(xiǎn)人群(如APOE ε4攜帶者)的種子點(diǎn)功能連接的研究也是一個(gè)很重要的研究方向。

　　3. 種子點(diǎn)的選取。雖然本文回顧了與AD最為相關(guān)的區(qū)域的種子點(diǎn)功能連接的研究，已有的研究大多以整個(gè)腦區(qū)為種子點(diǎn)做功能連接研究，但現(xiàn)在有研究表明很多基于解剖的劃分存在腦區(qū)子區(qū)域，不同的亞區(qū)連接模式不相同[10, 15]，將來對于子區(qū)域的研究可能有助于我們更全面地查看AD異常的連接模式。而且種子點(diǎn)功能連接的方法對于種子點(diǎn)的選取太過依賴，現(xiàn)在AD的病源尚沒有明確的定位，我們還需要探索性的用不同的種子點(diǎn)看AD功能連接的變化。找到AD最敏感的種子區(qū)域。

　　總結(jié)

　　綜上所述，目前靜息態(tài)種子點(diǎn)功能連接的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知障礙患者在海馬及后扣帶回與全腦的功能連接受到損傷。今后的研究一方面需要對已有的成果在大樣本均質(zhì)的被試上加以證實(shí)和解釋，另一方面還需要找到AD的病源區(qū)域并以此為種子點(diǎn)進(jìn)行研究，或者不基于先驗(yàn)的知識(shí)，全腦尋找種子點(diǎn)的方法找到AD最敏感的功能連接異常的網(wǎng)絡(luò)。

　　參考文獻(xiàn):

　　1. Delbeuck, X., M. Van der Linden, and F. Collette, Alzheimer's disease as a disconnection syndromeNeuropsychol Rev, 2003. 13(2): p. 79-92.

　　2. Biswal, B., et al., Functional Connectivity in the Motor Cortex of Resting Human Brain Using Echo-Planar Mri. Magnetic Resonance in Medicine, 1995. 34(4): p. 537-541.